In silico phosphorylation-independent activation of arrestin-3 protein by means of small molecules

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Medipol Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, BİYOMEDİKAL MÜHENDİSLİĞİ ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2019

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: MEHMET HANİFİ KURT

Danışman: ŞENSOY Özge

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

G protein-kenetli reseptörler (GPKR) hücre ve hücre çevresi iletişiminden sorumludur. Ligand bağlanmasını takiben GPKR'de, G proteinin aktivasyonuna ve reseptörden ayrılmasına neden olan bir dizi konformasyonel değişiklik meydana gelir. Daha sonra reseptör fosforile edilir ve aktif/fosforile edilmiş reseptör Arrestin alımına, sinyalin sonlandırılmasına neden olur. Arrestin protein ailesi, Arrestin(Arr) -1, 2, 3 ve 4'ten, yani dört proteinden oluşur. Bu ailenin üyeleri, yüksek yapısal benzerliklerlerine ve korunmuş yapısal katlanmalarına rağmen, reseptör forforilasyon tercihlerinde dikkate değer farklılıklar göstermektedir. Özellikle, Arr-1/Arr-4 sadece aktive edilmiş/fosforlanmış Rhodopsin'e bağlanabilirken, Arr-2/Arr-3 çeşitli GPKR tiplerine bağlanabilir. Ayrıca, Arr-3 reseptörün tipine bağlı olarak fosforile edilmemiş reseptörlere de bağlanabilir. Fosforilasyondan bağımsız aktivasyon mekanizması henüz tam olarak anlaşılmasa da; konjestif kalp yetmezliği gibi önemli hastalıkların tedavisinde kullanılabilir. Şimdiye kadar fosforilasyondan bağımsız Arrestinler yaratılmaya çalışılmıştır, ancak bu yöntem proteinin kararsızlığı gibi sorunlara neden olmuştur. Bu tez projesinde, Arr-3'ü in siliko'da küçük moleküller ile aktif hale getirmeyi amaçlıyoruz. Bunu yapmak için, ZINC veritabanından alınan küçük molekülleri kullanarak, Arr-3'ün aktivasyon mekanizmasına dahil olan kilit bölgelerini hedefliyoruz. Sonuçlarımız, küçük moleküllü Arrestin komplekslerinin stabil olduğunu ve aktivasyon için gerekli olan dönme açısının elde edildiğini göstermektedir. Dolayısıyla bu çalışma, fosforilasyondan bağımsız Arr-3'ü geliştirmek ve klasik olmayan aktivasyon mekanizmasının moleküler mekanizmasını anlamak için kullanılabilecek bir bakış açısı sağlamaktadır.