Meme kanserinde PPAR-𝛾 agonistleri ve kemoterapi kombinasyonunun diferansiyasyon ilişkili olarak emt yolağina etkisi

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Medipol Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2022

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: FEYZA BAYRAMOĞLU

Danışman: YİĞİTBAŞI Türkan

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Hücre plastisitesi, metabolik yeniden programlama ile EMT transkripsiyonel düzenlemesi iç içe geçerek kanserin negatif etkilerini potansiyalize etmeleri konusu çok yenidir. Bu çalışmanın amacı meme kanserinde PPAR-𝛾 agonisti (Roziglitazon) MEK inhibitörü (Trametinib) ve bunların konvansiyonel kemoterapötik ajan olan Paklitaxel (PTX) ile kombinasyonunun diferansiyasyon ilişkili olarak Epitelyal mezenkimal transisyon (EMT) yolağına ve hücre enerji metabolizmasına etkisinin ortaya konmasıdır. Çalışmada, yüksek düzeyde metastatik bir fare olan MMTV-PyMT transgenik faresinin meme tümöründen primer hücre kültürü ile izole edilen PyMT-1099 hücreleri ve preadipozitik 3T3-L1 hücre hattı kullanıldı. Çalışma grupları, Negatif kontrol; TGFβ; PTX; TGFβ+Rosi+tram; Rosi+Tram; TGFβ+Rosi+Tram+ PTX den oluştu. EMT belirteçleri olan E-kaderin, N-kaderin, HIF-1α, Snail, Slug, Twist western blot tekniği ile değerlendirildi. Sea Horse XF-96 Metabolik akış analizatörü kullanılarak, hücre enerji fenotipleri değerlendirildi. Rosi+Tram grubunda hücre fenotipi glikolikten enerjetiğe doğru farklılaştı. Kontrol grubu ile kıyaslandığında Rosi+Tram grubunda; N kaderin, Twist, Slug ve HIF-1α en düşük düzeyde bulundu. EMT'nin ana regülatör transkripsiyon faktörlerinden biri olan Snail ekspresyonu incelendiğinde, TGFβ grubunda, negatif kontrole kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir artış görüldü. E-Kaderin proteininin ekspresyonları incelendiğinde, TGFβ+Rosi+Tram+PTX grubunda, negatif kontrol grubuna göre E-Kaderin ekspresyonunun istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yükseldiği, ancak N-Kaderin ekspresyonlarının değişmediği görüldü. Sonuç olarak; Rosi+Tram kombinasyonunun hücre plastisitesi, EMT, ve metabolik yeniden programlamaya etkisinin incelendiği çalışmada; Rosi+Tram kombinasyonunun EMT-TF'leri azalttığı, hücre metabolizma-sını glikolitikten enerjetiğe çevirdiği ve Rosi+Tram kombinasyonuna PTX eklenmesi-nin E-kaderini maksimum düzeyde arttırdığı ortaya konmuştur.