Combined network analysis and molecular dynamics simulations study for characterization of prevalent somatic mutations in breast cancer: Sf3b1 case study
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Medipol Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, BİYOMEDİKAL MÜHENDİSLİĞİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: ASMAA SAMY MOHAMED MAHMOUD
Danışman: ÖZDEMİR Mehmet Kemal
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Meme kanseri kadınlar arasında en fazla görünen ve ölüm oranı en yüksek kanset-r tipidir. Hastalığa neden olan faktörler çok çeşitli ve karmaşık olduğundan, hastalığa sebep olan gerçek faktörler tam anlaşılamamıştır. Somatik mutasyonlar, meme kanserine yol açan bu faktörlerden biridir. Meme kanserinde birçok somatik mutasyon tespit edilmiştir. Ne yazık ki, birçok durumda, bu mutasyonlar hakkındaki bilgimiz, bu faktörlerin görülme sıklıkları ile sınırlıdır ve bu nedenle kanserle ilişkileri için daha fazla araştırılmaları gerekmektedir. Bu tezde, açık veri tabanları ile biyoinformatik ve hesaplamalı biyofizik araçları kullanılarak somatik mutasyonların meme kanseri üzerindeki etkilerini araştırmak için bir in-siliko yani bilgisayar benzetimleri yaklaşımı tanımlanmıştır. İlk olarak, genleri birbirine ekleyerek 67 genden oluşmuş bir gen ağı oluşturuldu. Bu gen ağının analizleri neticesinde, 3B-alt bir-1 eklentili genin (SF3B1), diğer genlere nazaran daha yüksek ağ metriklerine ve en yüksek mutasyon oranına sahip bir merkezi düğüm noktası olduğu gözlemlenmiştir. Akabinde, veri ve ağ anailizleri neticesinde i) anormal uçbirleştirmenin hücre proliferasyonu, apapotozu ve transkripsiyonu gibi diğer biyolojik süreçleri üzerindeki etkisi, ii) bir kanserden diğerine dönüşümü açıklayabilecek hematolojik maligniteler ile meme kanseri arasında ilişkilerinin olduğu gösterilmiştir. Son olarak da, klasik moleküler dinamik simülasyonu gerçekleştirilerek K700E'nin, SF3B1'in dinamikleri ve yapısı üzerindeki etkisi incelenmiştir. Doğal fenotip ve mutantların izlediği gezinim yörüngülerinin karşılaştırılmalı analizinde mutasyonların i) SF3B1, p14 ve pre-mRNA gibi yapıların birbirine ekli bileşenlerinin stabilitesini azalttığını ve sonuç olarak aralarındaki etkileşimi zayıflattığını, ve ii) SF3B1 kalıntılarının arasındaki etkileşimi bozduğunu göstermiştir. Bu değişimler alternatif dallanma noktası seçimine, anormal pre-mRNA uçbirleştirmeye ve anormal transkriptlerin üretilmesine yol açabilir. Bu tez, i) kanser için yeni önlemlerin geliştirilmesi, prognostik ve terapötik yaklaşımların gelişimini sağlayacak genler, metotlar ve hastalıklar arasındaki karmaşık etkileşimlere farklı bir sezgi ve ii) K700E'nin bileşenlerinin birbirine eklenmesi kurgusu üzerindeki fonksiyonel sonuçlarını anlamak için SF3B1'i potansiyel bir biyobelirteç ve kanser için terapötik hedef olarak öneren moleküler detayları ortaya çıkarmıştır. Bu bulgular ışığı altında, biyoenformatik, gen ağı analizleri, ve hesaplamalı biyofizik tabanlı araçları kullanan in-siliko yani bilgisayar benzetimleri daha da iyi geliştirilebilir ve bunun neticesinde kansere sebep olan mutasyona uğramış genlerin daha iyi karakterize edilmesine olanak sağlanabilir. Bu şekilde kanserle olan savaşta daha yeni önlemler ve yeni tedavi yaklaşımları geliştirilebilir.