Kolorektal kanserde tümör metabolizmasının laktat dehidrogenaz bağlantılı modifikasyonunun kemoterapi etkinliği üzerindeki rolü
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Medipol Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: GİZEM ÇALIBAŞI KOÇAL
Danışman: YİĞİTBAŞI Türkan
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kanser hücreleri, Warburg etkisi olarak bilinen durum altında proliferasyonlarını ve büyümelerini desteklemek için metabolizmalarını yeniden programlayarak oksidatif fosforilasyon yerine, pirüvat üzerinden laktat oluşumunu destekler. Kanserde laktat dehidrogenaz A aktivasyonuyla değişim gösteren metabolik fenotipin hücrenin sağkalımına, kemoterapi direncine ve metastazına etki edebileceği gösterilmiştir. Bu doğrultuda kanser metabolizmasının yeniden programlanması ve kemoterapi etkinliğinin arttırılması için metabolizmanın modülasyonu üzerine olan çalışmalar artmaktadır. Bu çalışma, laktat dehidrogenazın sodyum okzamat ile inhibe edilmesinin güncel kolorektal kanser tedavi seçenekleri olan 5-fluorourasil ve irinotekan kullanımı üzerindeki etkisini göstermek üzere planlanmıştır. Bu amaç doğrultusunda, gerçek zamanlı hücre analiz sistemleri ile hücre canlılığı ve migrasyonu değerlendirilmiştir. Metabolik değişimi desteklemek amacıyla kolorimetrik kit aracılığıyla laktat, eliza tabanlı kit aracılığıyla asetil KoA, ve kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu ile laktat dehidrogenaz ekspresyon düzeyleri ölçülmüştür. Ayrıca oksidatif stress indeksi değerleri de ölçülmüştür. Sonuçlarımıza göre, sodyum okzamatın 5-fluorourasil ve irinotekan ile birlikte kullanılması durumunda kanser hücresinin canlılığı ve migrasyonu anlamlı olarak azalmaktadır (p≤ 0.05). Bu koşullar altında laktat seviyelerinin anlamlı olarak azaldığı saptanmıştır (p≤ 0.05). Ayrıca sodyum okzamatın kemoterapötiklerler ile birlikte kullanılması asetil KoA düzeylerini arttırmaktadır (p≤ 0.05). Bu, laktat oluşumuna gitmeyen pirüvatın krebs döngüsü üzerinden oksidatif fosforilasyonunun artışına sebep olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızda sodyum okzamat kullanımı ile birlikte oksidatif stres, laktat dehidrogenaz A ve B ekspresyon düzeylerinde anlamlı değişim saptanmamıştır. Özetle, laktat dehidrogenazı inhibe ederek laktat oluşumunu azaltan sodyum okzamatın, kemoterapötiklerle kombinasyonu kanser hücresinin canlılığını ve migrasyonunu azaltmaktadır; ayrıca sodyum okzamat kullanımı laktat düzeylerini azaltıp, asetil KoA düzeylerinin arttırarak metabolik fenotipi değiştirmektedir. Anahtar kelimeler: Kolorektal kanser, tümör metabolizması, Warburg etkisi, laktat dehidrogenaz, laktat